Dermatite Atópica induzida por Alimentos em cães – Reações Adversas a alimentos em cães com Dermatite Atópica.

Trabalhos atuais avaliando cães com prurido (coceira) crônico e dermatite atópica reforçam o papel dos alérgenos alimentares (trofoalérgenos) na patogênese da dermatite atópica.

Pesquisas sugerem que 67% dos cães com prurido crônico apresentam co-sensibilização a alérgenos ambientais e alimentares e até 76% apresentam melhora parcial com uma dieta de eliminação ou exclusão adequada (2, 24, 25).

As Reações Adversas a Alimentos parecem estar presentes em 30 a 76% dos cães com dermatite atópica segundo diferentes trabalhos (1, 2, 3, 4).

Logo, prurido (coceira) crônico e não sazonal em pacientes caninos pode ter relação com reações adversas a alimentos e pode envolver respostas de hipersensibilidade imediatas mediadas por IgE ou respostas tardias mediadas por células a vários alérgenos alimentares (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9).

O “padrão ouro” para o diagnóstico de reações adversas a alimentos em cães com prurido crônico é baseado na realização de uma dieta de eliminação ou exclusão, seguida de um teste de provocação oral (1, 2, 9, 10, 11, 12).

Entretanto, a dieta de eliminação pode ser considerada pelos responsáveis como trabalhosa, longa e dispendiosa, podendo levar a falhas na dieta de eliminação e desistências, trabalhos atuais buscam métodos de diagnóstico que sejam acessíveis, rápidos e tenham boas taxas de precisão para o diagnóstico de reações adversas a alimentos em cães com dermatite atópica (4,13, 14).

Introdução

Dermatite atópica Canina é uma dermatopatia que acomete indivíduos geneticamente predispostos, é uma doença frequente na rotina dermatológica, de caráter crônico, inflamatório, com prurido de moderado a grave (1, 4, 14).

A dermatite atópica nos pacientes caninos envolve importantes alterações na função da barreira cutânea, inflamação da pele, infecções secundárias de pele e ouvidos por Staphylococcus sp e Malassezia sp, sensibilização e hipersensibilidade a alérgenos ambientais, alérgenos alimentares ou alérgenos de Staphylococcus sp e Malassezia sp (ou de ambos os patógenos) (1).

As reações adversas a alimentos são menos relatadas na bibliografia do que as reações de hipersensibilidade a alérgenos ambientais, entretanto como as Reações adversas a Alimentos, tem uma incidência de 30 a 76% nos cães com prurido crônico asazonal, a sensibilização aos alérgenos alimentares deve sempre ser considerada (2, 4, 14).

Reações Adversas a Alimentos/Alergia Alimentar

As reações adversas a alimentos podem ser definidas como reações indesejáveis após a ingestão de alimentos, elas incluem a hipersensibilidade alimentar (alergia alimentar) e a intolerância alimentar (9, 15)

A hipersensibilidade alimentar ou alergia alimentar é descrita como uma resposta imunológica aos alérgenos alimentares ou trofoalérgenos, podendo ser reações hipersensibilidade do tipo 1 ou mediadas por IgE, por reações tardias mediadas por células chamada de hipersensibilidade do tipo 4 e ainda por reações de hipersensibilidade do tipo 3 mediadas por deposição de imunocomplexos. (4, 14, 15, 16, 17).

Por sua vez, a intolerância alimentar é uma reação sem componente imunológico, sendo causada pela ingestão de componentes farmacologicamente ativos do alimento, idiossincrasia alimentar, problemas metabólicos (como deficiências de enzimas digestivas), pseudoalergia (16).

Temos ainda as intoxicações, causadas por toxinas bacterianas, fúngicas e outras toxinas (que podem estar presentes em alimentos deteriorados), as intoxicações não são objeto de nossa discussão neste trabalho.

Alérgenos alimentares

Alérgenos alimentares são alimentos, ou componentes destes que ao serem ingeridos têm a capacidade de induzir a respostas ou reações de hipersensibilidade.

Proteínas parecem ser os principais alérgenos alimentares ou trofoalérgenos, carboidratos e lipídios também podem induzir a reações de hipersensibilidade quando principalmente na forma de glicoproteínas e lipoproteínas (carboidratos e lipídeos conjugados às proteínas).

Os alérgenos alimentares ou trofoalérgenos, usualmente têm peso molecular superior a 10kDa, são estáveis ao calor, normalmente solúveis em água e resistentes a proteases digestórias.

Segundo Roudebush (2013) (18) 78% dos casos de reações adversas a alimentos/alergia alimentar relatados em cães foram relacionados a ingestão de carne bovina, carne de frango, laticínios e trigo. Artigos recentes relatam reações de hipersensibilidade relacionadas à ingestão de carne suína e proteína de soja (4, 14).

Na carne bovina os principais alérgenos parecem ser a IgG, a fosfoglucomutase e albumina sérica e devido à homologia com imunoglobulinas ovina e bovina, reações cruzadas podem ocorrer entre carne bovina e ovina. (13, 16, 19).

No leite bovino existem cerca de 20 componentes proteicos, e a β-lactoglobulina parece ser o componente protéico mais alergênico para caninos, seguida pela caseína, lactoalbumina e albumina sérica bovina (16).

Alopecia auto induzida, hiperpigmentação, hiperqueratose, inflamação cutânea em paciente canino com Dermatite Atópica induzida por alimentos.

Já na carne de frango, as albuminas séricas podem estar envolvidas em Reações Adversas a Alimentos em cães e mais recentemente se observou que piruvato quinase M ½, enolase 3, creatina quinase tipo M, aldolase, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase, lactato desidrogenase e triose fosfato isomerase 1, são considerados supostos alérgenos alimentares de frango para cães sensibilizados (10, 11). No ovo, ovomucóide e ovalbumina além de ovotransferina, ovomucina, lizosima, albumina (na clara do ovo) e lipovitelina, losvitina, lipoproteínas de baixa densidade (gema) são os principais alérgenos alimentares conhecidos.

Na proteína de soja, as vicilinas, e globulinas parecem ser os principais alérgenos alimentares (21).

Na carne suína, a albumina sérica parece ser o principal trofoalérgeno (20).

E nos peixes, a parvalbumina, enolase e aldolase estão envolvidas em reações de hipersensibilidade (10).

São descritas reações cruzadas, entre proteínas alimentares homólogas em diferentes espécies, em recente trabalho (13), usando novo índice, o A-RISC (Allergens Relative Identity, Similarity and Cross-reactivity) se demonstrou um alto risco teórico de reações cruzadas entre proteínas alimentares da mesma família (como a L-lactato desidrogenase) em espécies completamente diferentes (frango, pato, peru, avestruz, bovino, ovino, equino, suíno, coelho, bacalhau, salmão e jacaré).

Dermatite Atópica Induzida por Alimentos.

A dermatite atópica canina é uma dermatopatia inflamatória, genética, crônica e pruriginosa, associada a alterações da barreira cutânea e desregulação imunológica. Dentro desse contexto, as Reações Adversas a Alimentos podem atuar como fator deflagrador, perpetuante e/ou agravante do quadro clínico (1, 4, 14, 15).

Atualmente, reconhece-se que a Dermatite Atópica Canina representa uma síndrome inflamatória heterogênea, multifatorial e imunomediada, caracterizada por complexa interação entre predisposição genética, disfunção da barreira cutânea, alterações microbiológicas e desregulação imunológica(1,15).

As reações adversas a alimentos constituem importante causa de dermatopatias pruriginosas em cães, sendo frequentemente observadas em associação à dermatite atópica canina (dermatite atópica induzida por alimentos) (4,11, 12, 14).

Nesse contexto, as reações adversas a alimentos e seu diagnóstico assumem relevância crescente, especialmente devido à significativa sobreposição clínica e imunopatológica entre hipersensibilidade alimentar e dermatite atópica clássica induzida por alérgenos ambientais (4, 5, 14).

Na dermatite atópica, os alérgenos deflagradores podem ter como porta de entrada ao organismo as vias transcutânea, respiratória e digestiva. Quando apenas alérgenos ambientais são responsáveis por deflagrar o quadro clínico, classificamos como dermatite atópica stricto sensu, entretanto, quando os alérgenos alimentares estão envolvidos na deflagração do prurido atópico a classificação é dermatite atópica induzida por alimentos (1, 2, 20).

Paciente canino com Dermatite Atópica Induzida por Alimento apresentando, eritema, disqueratose, lignificação, alopecia auto induzida em flexuras e região cranial e dorsal de membros torácicos.

A sensibilização a alérgenos alimentares, além da via digestória pode ocorrer por via transcutânea, os processos pelos quais se desenvolvem as reações adversas a alimentos em cães com dermatite atópica não estão completamente esclarecidos, trabalhos e pesquisas indicam que pacientes que apresentem mutações no gene da filagrina apresentam maior risco de desenvolver hipersensibilidade a alérgenos ambientais e alimentares e desencadearem sinais clínicos mais exuberantes (21).

Alterações na mucosa intestinal, que afetem sua função de barreira seletiva, podem participar no desenvolvimento de alergias alimentares, facilitando a penetração e a apresentação anormal de alérgenos/antígenos alimentares para o tecido linfóide associado ao intestino (16).

Hiperqueratose e hiperpigmentação em paciente canino com Dermatite Atópica.

A resposta imunológica Th2, com formação de imunoglobulinas IgE é conhecida na patogenia da Dermatite Atópica, principalmente no seu quadro inicial, entretanto sabe-se que respostas Th1, Th17, Th22 também participam da patogênese da Dermatite Atópica (17,21 ,21, 22, 23).

Nas respostas Th2, após a apresentação antigênica realizada pelas células dendríticas e a diferenciação de células Th0 em células Th2, essas liberam interleucinas da resposta Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-31.

IL-4: induz a proliferação de linfócitos B, plasmócitos e produção de IgE, induz ao prurido ativando neurônios sensoriais na pele;

IL-5: importante na migração de eosinófilos (quimiotaxia);

IL-6: amplificador do processo inflamatório, proliferação de mastócitos;

IL-13:induz a proliferação de linfócitos B, plasmócitos e produção de IgE, induz ao prurido ativando neurônios sensoriais na pele;

IL-31: importante indutor de prurido (17,23).

Nas reações adversas a alimentos em cães com dermatite atópica, pode ocorrer respostas mediadas por células, onde as células dendríticas ao capturarem alérgenos alimentares ou trofoalérgenos, dão início a uma resposta imune mediada por células estimulando a produção de células Th1, a resposta imune mediada por células é também chamada de resposta tardia, essas células Th1 secretam interleucinas inflamatórias, entre estas a IL-2, IFN-γ (interferon gama) e TNF-α (fator de necrose tumoral), atraindo e promovendo a migração de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e linfócitos T citotóxicos (22, 23).

A IL-6, presente na resposta Th2, com o tempo pode induzir a diferenciação de células Th0 em células Th22, com liberação de IL-22 essa interleucina é um importante fator indutor de proliferação de queratinócitos, o que relaciona respostas Th22 com hiperqueratose e lignificação em casos crônicos de dermatite atópica induzida por alimentos (22, 23).

A IL-6 também pode atuar na diferenciação de células Th0 em Th17, esses pacientes tendem a um quadro de inflamação cutânea crônica severa, hiperplasia epidérmica acentuada e infecções secundárias recorrentes por bactérias e leveduras(23).

Este último evento desencadeia um processo inflamatório na pele, com prurido crônico e não sazonal, associado à disqueratose e liquenificação cutânea (24, 25).

A inflamação tegumentar tem a capacidade de deteriorar a já afetada função de escudo físico da barreira cutânea, reduzindo a produção de peptídeos antimicrobianos (com as catelicidinas e beta defensinas) e decréscimo de ceramidas (17).

Principais perfis imunológicos envolvidos na DAC e RAA

Perfil imunológico	Principais citocinas	Funções principais
Th2	IL-4, IL-5, IL-13, IL-31	Produção de IgE, eosinofilia, prurido
Th1	IFN-γ, IL-2	Inflamação celular crônica
Th17	IL-17, IL-22	Recrutamento neutrofílico, inflamação crônica
Th22	IL-22	Hiperplasia epidérmica e disfunção de barreira
Th9	IL-9	Amplificação inflamatória e mastocitária

Apresentação clínica:

Nas reações adversas a alimentos em cães com alergia alimentar ou com dermatite atópica, os sinais clínicos apresentados podem ser:

Prurido crônico e eritema, principalmente nas extremidades palmares e plantares, região axilar e inguinal, flexuras, de início precoce (antes de 1 ano de idade), asazonal, refratário a tratamento, também podem ser observado áreas com escoriação auto induzidas pelo prurido, áreas de hipotricose e/ou alopecia e otite (normalmente bilateral e recidivante), eritema e prurido perilabial e perianal (3, 4).

Paciente canino com Dermatite Atópica Induzida por Alimentos, apresentando otite bilateral recorrente e em região cervical ventral eritema, alopecia, lignificação.

Entretanto, com a cronificação são observadas também hiperqueratose, lignificação, hiperpigmentação (3,4,25, 26, 27), em cães com dermatite atópica induzida por alimentos infecções fúngicas e bacterianas parecem ser de caráter recorrente (1, 3).

Alterações gastrointestinais, como vômitos e diarreia podem ser observados em paciente caninos com reações adversas a alimentos cutânea, num percentual de 20 a 80% dos pacientes, esses cães podem apresentar também cólica intestinal, peristaltismo aumentado, distensão abdominal, flatulência, tenesmo e borborigmos intestinais (28, 29).

Eritema, hipotricose, lignificação peri labial em cães com Dermatite Atópica Induzida por Alimentos.

Principais sinais clínicos associados às reações alimentares

Manifestação	Frequência
Prurido não sazonal	Muito frequente
Otite externa recorrente	Muito frequente
Pododermatite	Frequente
Eritema ventral	Frequente
Dermatite facial	Frequente
Piodermite recorrente	Frequente
Diarreia crônica	Variável
Flatulência	Variável

Diagnóstico:

O padrão ouro para diagnóstico de reações adversas a alimentos em cães com Dermatite Atópica Induzida por Alimentos ou Alergia Alimentar é uma dieta restritiva ou de exclusão seguida de um teste de provocação oral, a dieta de exclusão deve ser mantida pelo menos por 8 semanas antes da realização dos testes de provocação oral (30).

Entretanto é possível reduzir o tempo de duração da dieta de exclusão com dietas elaboradas com resultados negativos de prick test e patch test para alérgenos alimentares para 4 semanas antes de iniciar o teste de provocação oral (4, 14).

Prick test em paciente canino com Dermatite Atópica.

Patch test com alérgenos alimentares em cão com Dermatite Atópica Induzida por Alimentos.

Pesquisas recentes demonstram que a utilização concomitante de dieta de exclusão associada a administração de medicações anti pruriginosas como prednisolona e inibidores de Janus Quinase pode reduzir ainda mais o tempo de dieta de exclusão, para duas a três semanas (31).

As dietas de exclusão podem ser feitas com rações comerciais, dando preferência para rações hidrolisadas, ou ainda melhor, rações extensivamente hidrolisadas (onde a redução do peso molecular da proteína alimentar determina menor potencial alergênico ao organismo animal).

Porém, essas dietas de exclusão também podem ser elaboradas com dietas caseiras, baseando a escolha dos ingredientes da dieta em resultados negativos de testes alérgicos para alimentos como o prick test e patch test, onde o primeiro avalia a presença de IgE específica contra os alérgenos alimentares e o patch test avalia as reações de hipersensibilidade tardias mediadas por células (4, 14)

Após a dieta de exclusão se faz o teste de provocação oral, onde a recidiva ou a piora dos sinais clínicos confirma o diagnóstico de reação adversa a alimentos. Artigos demonstram que em média em animais positivos, a piora ou recidiva dos sinais clínicos coo o prurido ocorre numa média de 2,1 dias, de 3 horas a 10 dias após a provocação com o alimento ofensor (32).

Lembrando que a alergia alimentar pura, onde todos os sinais clínicos são controlados apenas com o manejo dietético, é uma situação rara, entretanto frequentemente alimentos podem ser fatores deflagradores do prurido e da inflamação em cães com dermatite atópica induzida por alimentos, logo o controle dietético é de valor significativo no controle da doença nesses pacientes (1).

Eritema cutâneo em paciente com Dermatite Atópica Induzida por Alimentos.

Tratamento e controle:

Evitar os alimentos ofensores, o tratamento preconizado até o momento para as reações adversas a alimentos é a restrição absoluta do alimento responsável da dieta do paciente. Entretanto essa restrição trata-se de tarefa árdua, uma vez que os antígenos alimentares mais envolvidos estão presentes de modo constante nas dietas habituais (4, 14).

Rações comerciais hidrolisadas e ultra hidrolisadas são uma opção na exclusão de alimentos ofensores, assim como a utilização de alimentos selecionados pelos resultados negativos de prick test e patch test com alérgenos alimentares, e claro alimentos selecionados pelos resultados negativos de testes de provocação oral.

Contensores AllergoChamber em fita adesiva hipoalergênica com alérgenos alimentares para realização de patch test

Em cães com dermatite atópica induzida por alimentos além do manejo dietético adequado, é necessário o tratamento Reativo e Proativo da doença atópica, onde na terapia Reativa da crise alérgo-inflamatória se busca a remissão da inflamação, prurido, dos sinais clínicos e posteriormente com a terapia Proativa o objetivo é a prevenção de recorrência doença.

Os medicamentos utilizados nas terapias Reativas e Proativas vão variar de acordo com a apresentação clínica da dermatite atópica, desde corticoides, inibidores da calcineurina como a ciclosporina, inibidores de Janus Quinase (JAK), anticorpos monoclonais como o Lokivetmab, imunoterapia alérgeno-específica, entre outros.

Ainda nos pacientes caninos com dermatite atópica induzida por alimentos há a necessidade de melhorar a barreira epidérmica, normalmente prejudicada nos pacientes com dermatite atópica, com a utilização de hidratantes, emolientes, umectantes, repositores de ceramidas, nas apresentações de mousses, xampus, sprays, spot on, coleiras, cremes hidratantes, loções, também reparadores, vitaminas, ácidos graxos essenciais, entre outros.

Sabe-se que esses pacientes geralmente apresentam disbiose tegumentar e frequentemente apresentam infecções bacterianas e/ou fúngicas na epiderme, uma vez que esses microrganismos são passíveis de exacerbar a inflamação e os sinais clínicos, o tratamento e controle dessas infecções é de extrema importância.

O controle adequado de ectoparasitas, assim como o correto manejo ambiental (evitando o contato com possíveis alérgenos) também exercem forte influência no controle da doença.

Concluindo, as causas da patologia em questão são multifatoriais, tornando necessário um tratamento multimodal e individualizado abrangendo as necessidades de cada paciente.

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